中美瑞康的RAG-01成首个获FDA快速通道认定的saRNA药物
2024年5月21日，中美瑞康（Ractigen…
研发管线
我们的进展
中美瑞康拥有强大的候选药物发现引擎，辅以核酸药物化学与递送技术的充分保障，能够源源不断地输送新项目以扩充我们的药物管线。
我们的管线和药物发现聚焦于遗传学和医学上已得到验证的基因靶点，通过激活这些靶基因将增加细胞内治疗性蛋白的产生，给患者带来疾病修正性疗效。
中美瑞康的研发管线涵盖了自主开发与对外合作开发的项目。这些项目的推进有助于开拓我们的技术边界，推动产生下一代RNA激活疗法。
我们的重点治疗领域
Therapeutic Area Key
- 中枢神经系统（CNS）疾病
- 肿瘤
- 肝脏疾病
- 眼科疾病
项目
适应症
药物模式
RAG-06
脊髓性肌萎缩症（SMA）
saRNA
脊髓性肌萎缩症（SMA）是由 SMN1基因（运动神经元存活基因1）的纯合缺失引起的遗传病。 SMN1编码 SMN（运动神经元存活蛋白）的必需蛋白，该蛋白是维持脊髓运动神经元正常功能所必需的。SMN蛋白表达不足会影响运动神经元的存活，导致进行性肌肉无力和萎缩。
人细胞存在另外一个与 SMN1基因几乎相同的编码SMN蛋白的基因，SMN2，但SMN2只能产生非常少量的功能性 SMN 蛋白。在SMN1基因缺失的情况下，SMN2 基因通常不能产生足够的 SMN 蛋白来补偿 SMN1的缺失。
RAG-06通过 RNA激活机制在中枢神经系统神经元增加 SMN2基因表达，从而将 SMN 蛋白表达提高到能够补偿 SMN1缺失和维持SMA 患者运动神经元功能的水平。
RAG-17
肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）
siRNA
RAG-17 是一种靶向和抑制SOD1基因表达的 siRNA药，用于治疗SOD1突变导致的ALS。RAG-17应用了中美瑞康自主开发的SCAD递送平台技术，通过偶联双链RNA 与辅助寡核苷酸 (ACO) ，来实现在中枢神经系统（CNS）的高效持久的递送。多个临床前药效研究表明，RAG-17在ALS疾病模型（例如，hSOD1G93A小鼠模型）中展现出比对标药物更优异的药效。
RAG-18
杜兴氏肌肉萎缩症（DMD）
saRNA
DMD（杜兴氏肌肉萎缩症）是由 X 染色体上的抗肌萎缩蛋白（DMD）基因突变引起的最常见和致命的儿童肌肉疾病，目前尚无治愈方法。DMD在男性的患病率为 1/3,500~1/6,000，平均预期寿命仅为 26 岁。 BMD（贝克式肌营养不良症）是 DMD 的一种轻症形式，也是由 DMD 基因突变引起的。
RAG-18 是一种通过递送到肌肉组织来增加 UTRN基因表达以补偿 DMD不足（不限于 DMD 基因突变的位置）的saRNA药。RAG-18应用了中美瑞康专有的LiCO递送平台技术，可以实现saRNA在肌肉的有效递送。
RAG-01
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）
saRNA
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占所有膀胱癌的70%~80%。一般治疗方法为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后反复膀胱灌注化疗药物或卡介苗（BCG）。尽管采取了这些预防措施，5年复发率仍高达50%至70%，而且每次复发有可能伴有分级和分级的增加。一旦肿瘤侵犯肌层，根治性膀胱切除就成了首选的治疗方法。以此预防和治疗NMIBC的复发存在巨大的未满足临床需求。
RAG-01通过RNA激活机制靶向激活一种肿瘤抑制基因的表达。该基因通常在膀胱癌细胞中表现为低表达或者不表达。RAG-01为一种潜在的低副作用并提供更好疗效以减少复发的膀胱灌注疗法。
RAG-03
持续性血小板减少症
saRNA
血小板减少症为各种原因导致的血液中血小板数量异常低下的疾病，严重时可能导致难以控制的内部出血。血小板生成素（THPO）是一种由肝脏分泌的造血生长因子，通过分泌至血液循环中与巨核细胞上的c-MPL受体结合来促进血小板生成。由肝脏疾病、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和自身免疫性疾病引起的持续性和慢性血小板减少症通常THPO表达不足。
RAG-03为通过RNAa机制发挥作用的saRNA，在递送到肝脏后刺激肝脏产生并分泌THPO，从而恢复血小板数量来治疗持续性血小板减少症。
RAG-05
急性间歇性卟啉症（AIP）
saRNA
急性间歇性卟啉症（AIP）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其特征为肝脏中编码胆色素原脱氨酶 (porphobilinogen deaminase, PBGD)（也称为羟甲基胆色烷合酶，血红素生物合成通路中的第三个酶）的HMBS基因的杂合子突变所致PBGD的部分缺乏（单倍体剂量不足），从而导致血红素代谢途径中有毒卟啉前体、胆色素原 (porphobilinogen, PBG) 和 δ-氨基酮戊酸 (aminolevulinic acid, ALA) 在体内积聚而导致症状，包括突发的呕吐、腹部或者背部疼痛、手或足无力和精神症状。大多数 HMBS单倍体剂量不足的患者一般情况下不会出现症状。青春期、禁食、药物、压力、荷尔蒙波动等因素会导致疾病发作。
RAG-05为靶向激活HMBS基因的saRNA，在递送到肝脏后，通过RNAa机制激活肝细胞的HMBS表达而恢复PBGD酶的水平，从而预防AIP急性发作。
RAG-12
遗传性血管性水肿（HAE）
saRNA
遗传性血管性水肿（HAE）以血管性水肿反复发作为特征，不伴荨麻疹或瘙痒，最常累及皮肤或上呼吸道及胃肠道的黏膜组织。一般肿胀为自限性，但喉部受累可能引起致命的窒息。HAE 主要分为三类，本项目主要针对I 型HAE，是由编码C1酯酶抑制剂（C1-Inh）的SERPING1基因的杂合子突变导致C1-Inh单倍体剂量不足所致。
RAG-12是一种潜在的预防和治疗I型HAE的saRNA药，通过靶向激活肝脏细胞中的SERPING1基因表达而提高患者肝脏中C1-Inh浓度。
RAG-20
FVII 缺乏症/血友病伴抑制物
saRNA
VII因子（FVII），又被称为转化素原，是凝血系统的凝血因子，仅由肝脏合成，半衰期极短（4~6 小时）。 FVII 缺乏可导致严重的关节和肌肉出血及术后瘀伤和出血。新鲜血浆和重组VIIa因子（rFVIIa）已用于治疗 FVII 缺乏症和伴有抑制物的血友病。然而，重组VIIa因子需要通过静脉输注频繁给药。
RAG-20是一种利用中美瑞康专有的GLORY技术递送到肝脏的 saRNA药，能够促进肝脏 FVII 的产生。RAG-20正在开发用于治疗血友病（包括具有抑制物的血友病）、FVII 缺乏症和格兰兹曼血小板无力症等疾病。
RAG-1C
增殖性玻璃体视网膜病（PVR）
saRNA
增殖性玻璃体视网膜病（PVR）是一种眼部疾病，发生在孔源性视网膜脱离修复手术或眼球外伤后，可导致视力下降或失明。PVR是视网膜脱离修复手术失败的最常见原因，目前尚无批准上市的 PVR 疗法。PVR的发生是在视网膜脱落后视网膜外层的视网膜色素上皮细胞（RPE）迁移至玻璃体发生增殖和纤维化，形成纤维膜对视网膜产生牵扯而导致视网膜剥离复位手术失败。
RAG-1C为一种潜在的通过玻璃体注射的治疗PVR的saRNA药，其通过激活一种负性细胞周期蛋白而抑制RPE细胞增殖，从而达到治疗或者预防PVR发生和发展的效果。
临床项目
RAG-01: Clinical Phase I
RAG-01
适应症：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC)
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占所有膀胱癌的70%~80%。一般治疗方法为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后反复膀胱灌注化疗药物或卡介苗（BCG）。
尽管采取了这些干预措施，5年复发率仍高达50%~70%。因此，亟待开发更有效及更小负担的治疗药物。
NMIBC 发病的一个主要因素是肿瘤抑制基因的缺失，尤其是 p53-p21WAF1/CIP1 (p21) 通路的破坏。重新激活p21基因从而恢复p53-p21WAF1/CIP1 通路，将成为治疗NMIBC的有力手段，提供一种有前景的癌症治疗方法。中美瑞康设计开发的首创作用机制RAG-01 saRNA药物为特异性靶向激活肿瘤抑制基因p21的saRNA，通过RNAa机制激活“不可成药”的p21基因的表达，以预防NMIBC的复发和阻止其进展。临床前药效研究表明，RAG-01在小鼠原位膀胱癌模型中显著抑制了肿瘤生长。
RAG-01 采用了中美瑞康自主开发的小核酸递送系统 LiCO™，通过膀胱灌注给药，能有效穿透尿路黏膜的糖胺聚糖层，将 saRNA 直接递送至尿路上皮细胞。该局部给药方法可使药物在膀胱尿路上皮细胞中达到高浓度，同时最大限度地减少全身暴露和潜在副作用。
目前，RAG-01 正在进行一项开放标签、剂量递增、多中心的 I 期临床研究，以评估 RAG-01 在对卡介苗（BCG）无应答的NMIBC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。
更多信息，请访问 ClinicalTrial.gov。
RAG-01
适应症：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC)
RAG-01
适应症：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC)
RAG-01的拓展用药政策
中美瑞康（Ractigen Therapeutics）是一家在小激活RNA（saRNA）领域处于全球领先地位的创新型生物制药企业，该技术利用靶向基因启动子区域的双链RNA来激活基因表达，以恢复治疗性蛋白的水平。RAG-01为全球首创的saRNA药物，旨在激活非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的肿瘤抑制基因 p21，从而抑制膀胱癌的复发和进展。中美瑞康正在进行一项开放、多中心的旨在评估 RAG-01 在卡介苗（BCG）治疗失败的NMIBC患者中的安全性和初步有效性的临床研究。我们正在积极推进该临床研究，尽早实现让符合条件的患者获得RAG-01的有效治疗。
拓展用药，也称为“同情用药”，在某些情况下，患有严重或危及生命的患者可能无法通过临床试验使用一些在研药物，并且可能没有其他治疗选择。在极少数情况下，患者可以通过拓展用药的方式在临床试验之外接受该药物的治疗。在任何情况下，通过该方式提供在研药物的使用均须遵守当地医疗卫生管理机构的相关法规。关于美国拓展使用的详细信息，可访问FDA网站：https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/expanded-access
目前中美瑞康尚未在全球范围内接受本品的拓展用药使用，我们建议有意向的患者通过临床试验参与本品的治疗，可与医生讨论试验的详细内容，也可访问如下网站了解试验信息：https://clinicaltrials.gov/study/NCT06351904
如未来我公司改变拓展用药政策，将第一时间更新网站和政策信息。如果您有进一步的问题，请随时通过expanded.access@ractigen.com联系我们。
中美瑞康将根据美国《21世纪治愈法案》随时修订该政策。
RAG-17: Clinical Phase I
RAG-17
适应症：肌萎缩侧索硬化症（ALS）
肌萎缩侧索硬化症（ALS）通常被称为“渐冻症”，是一种以上、下运动神经元损害为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病，主要表现为肌无力、肌肉萎缩、延髓麻痹及锥体束征。该疾病的一个亚型SOD1-ALS是由SOD1基因突变引起的，在全球约占家族性ALS的20%和散发性ALS的1-2%。这些突变导致有毒蛋白质的产生，从而导致运动神经元的退化。患者发病后生存期通常为2-5年，目前的治疗方法只能在有限程度上延长生存期或改善症状，并不能阻止疾病发展， ALS市场仍存在巨大的未满足临床需求。
中美瑞康开发的创新型小干扰RNA（siRNA）疗法 RAG-17，通过抑制 SOD1 基因表达从而减少与SOD1-ALS 有关的破坏性蛋白质的产生。与传统药物不同，RAG-17应用了中美瑞康自主开发的SCADTM递送平台技术，通过偶联双链RNA 与辅助寡核苷酸 （ACO） ，通过鞘内注射在中枢神经系统 （CNS） 内实现高效持久的递送。
在SOD1-ALS小鼠和大鼠模型中进行的大量临床前研究表明，RAG-17的治疗能够极其显著地改善其运动功能、延缓疾病发病时间，并最终延长动物的生存时间。值得注意的是，即使在疾病进展后给药，RAG-17仍然展现出显著治疗效果，为ALS发病晚期患者带来了希望。这些结果表明，RAG-17有可能极大改变SOD1-ALS患者的治疗模式，从而更好地改善其生活质量并延长寿命。
目前正在开展一项研究者发起的临床试验（IIT）（NCT05903690），以评估 RAG-17 在携带SOD1突变的ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学。
更多信息，请访问ClinicalTrial.gov。
RAG-17
适应症：肌萎缩侧索硬化症（ALS）
RAG-17: A Novel siRNA Conjugate Demonstrating Efficacy in Late-Stage Treatment of SOD1G93A ALS mice
Duan C, Kang M, Liu K, Gan Z, Li G, Chen J, Schacht I, Place RF, Li LC. RAG-17: A Novel siRNA Conjugate Demonstrating Efficacy in Late-Stage Treatment of SOD1G93A ALS mice. bioRxiv. 2023:2023-11. DOI: 10.1101/2023.11.23.568255
Intrathecal administration of a novel siRNA modality extends survival and improves motor function in the SOD1G93A ALS mouse model
Duan C, Kang M, Pan X, Gan Z, Huang V, Li G, Place RF, Li LC. Intrathecal administration of a novel siRNA modality extends survival and improves motor function in the SOD1G93A ALS mouse model. Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2024 Mar 12;35(1). DOI: 10.1016/j.omtn.2024.102147. PMID: 38435120; PMCID: PMC10907209.
