近日，一篇来自哈佛医学院RNA医学计划与贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）Annalisa Di Ruscio实验室的重磅预印本研究，为RNA激活（RNAa）技术的作用机制提供了新的见解。该研究首次表明小激活RNA（saRNA）还能够通过诱导目标基因特定位置的DNA去甲基化，精准地“解锁”并重启被抑制的基因。

这项工作聚焦于已进入临床II期的saRNA药物原型（靶向CEBPA基因），不仅为RNAa药物的作用模式提供了更深层次的分子生物学解释，也让外界得以一窥“RNA表观遗传调控”这一前沿领域的潜力。

01 背景速览：基因、saRNA与CEBPA

可以想象，我们体内的每个基因都是一条精密的“产品生产线”，负责生产维持生命活动所必需的各种蛋白质。

• 生产线的运作：每条生产线都由一个“总控开关”（即基因启动子）来控制。开关打开，生产线启动；开关关闭，生产线停工。然而，有时这个开关会被一把“分子锁”（即DNA甲基化）锁住，导致整条生产线被迫停产。
• CEBPA生产线：CEBPA基因就是一条生产关键抑癌蛋白的生产线。在肝癌、肺癌、白血病等多种肿瘤中，它的“总控开关”常常被甲基化这把“锁”给锁死，导致抗癌蛋白无法生产。
• saRNA——解锁钥匙：saRNA是一种经过特殊设计的小RNA分子，它能扮演一把精准的“解锁钥匙”，特异性地识别并打开那把分子锁，让“总控开关”得以重新打开，恢复生产。这个过程被称为RNA激活（RNAa）。

此前，一款靶向CEBPA的saRNA药物（MTL-CEBPA）已在临床试验中展现了积极的[LL1] 疗效信号。但一个核心的机制问题始终有待阐明：这把“钥匙”究竟是如何打开那把“分子锁”的？

02 哈佛团队的核心发现：三步看懂新机制

为了解答这个问题，研究团队在两种癌细胞（白血病K562和肺癌A549）中，系统性地研究了saRNA这把“钥匙”的工作过程。

• 发现一：精准“开锁”——诱导定点DNA去甲基化

研究人员发现，当saRNA进入细胞后，CEBPA生产线的“总控开关”（启动子）附近一个特定位置的甲基化水平显著下降。这就像钥匙精准地插入了锁芯并转动，打开了分子锁，为重启生产线扫清了障碍。这种“开锁”效应具有高度的位点特异性，在全基因组范围内并未引起广泛的甲基化改变，显示了其精准性。

• 发现二：独特的“工作方式”——非典型的解锁通路

“解锁”通常有几种方式。有趣的是，该研究发现saRNA诱导的去甲基化并不依赖于经典的TET酶氧化途径。这暗示saRNA可能通过一种更直接的方式，比如阻止负责“上锁”的酶（DNMT1）在关键位置工作，从而实现“开锁”的效果。

• 发现三：触发“生产恢复”——激活下游抗癌通路

在肺癌细胞中，一旦CEBPA生产线被成功解锁并重启，其产品（CEBPA蛋白）的产量随之上升，并迅速启动了一系列下游的“抗癌程序”。基因组分析显示，与细胞增殖相关的通路被抑制，而与炎症应答相关的通路被激活。这从分子层面解释了为何恢复CEBPA的生产能够抑制肿瘤生长。

saRNA （AW1-51）通过去甲基化激活CEBPA的机制示意图^[1]

03 这项发现的意义何在？

这项来自哈佛实验室的研究，为RNAa技术乃至更广阔的基因调控领域带来了几点重要启示。

为临床应用提供“施工蓝图”：新机制的阐明，有助于更精准地筛选出那些“生产线被锁死”的患者，并为优化给药方案（如何让“钥匙”更高效地工作）、设计联合疗法（如联合其他靶向药物）提供了科学依据。

拓展saRNA的应用边界：这项研究清晰地展示了saRNA可作为一种“可编程的表观遗传调控工具”。与直接改造“生产线设备”（改变DNA序列）的基因编辑技术不同，saRNA通过一种持久但可逆的方式来管理“生产线的开关”，在精准性和安全性上展现出潜力。理论上，任何因“分子锁”而被错误关闭的关键基因生产线，都有可能成为saRNA的靶点。这将其可靶向的基因从单倍体剂量不足基因、低表达或正常表达的基因拓展到了被DNA甲基化沉默的基因，因此进一步拓展了saRNA的疾病应用领域。

04 局限性与未来展望

作为一项发布在预印本平台的早期研究，其结论还需要更多体内实验和临床数据的进一步验证。同时，如何让“解锁”效应更持久，确保“生产线”能够稳定运行，也是整个行业需要通过优化递送技术和药物设计来解决的核心问题。

尽管如此，这扇通往“RNA表观遗传调控”新领域的大门正被进一步推开。它预示着，我们或许能拥有一种全新的、精准的工具，去重启那些因被错误“锁上”而停产的人体关键生产线。

作为开创并深度参与该技术开发的企业，中美瑞康将持续关注并致力于推动领域内的基础科学突破与技术转化。我们认为，随着科学认知与工程化技术的不断成熟，saRNA技术有望在从理论到临床应用的道路上走得更远，为全球患者带来新的治疗选择。

参考文献：Gaggi, G., et al. “Small activating RNA AW1-51 (CEBPA-51) elicits targeted DNA demethylation to promote gene activation.” bioRxiv (2025). 原文链接（预印本）：doi: 10.1101/2025.09.29.679274

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中美瑞康（Ractigen Therapeutics）是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发突破性小核酸药物与疾病治疗方法。中美瑞康是全球少数同时掌握有肝内与肝外递送的小核酸药企之一，开发出了具有独立自主知识产权的SCAD™、LiCO™及GLORY™等多个具有国际领先水平的小核酸药物递送平台技术。基于RNA激活技术和自主开发的Smart-TTC saRNA药物开发平台，公司建立了具有高度差异化的小核酸药物管线，适应症涵盖神经退行性疾病、神经肌肉疾病、肿瘤、代谢与血液系统疾病等，为诸多疾病领域中无法成药的靶点、无法治愈的疾病提供创新型治疗方案。详情请访问官网www.ractigen.com。